Las alteraciones genómicas son clave en ambas enfermedades
Encabezando la lista de las enfermedades que producen la mayor parte de las muertes en el ser humano están la aterosclerosis (causa de los infartos al miocardio e importante contribuyente a los eventos vasculares cerebrales) y el cáncer. Ambas enfermedades están asociadas al envejecimiento, por lo que su incidencia anual se incrementa constantemente a la par del aumento de la expectativa de vida y los cambios demográficos de cada población. Las neoplasias malignas causan aproximadamente 7.8 millones de muertes anuales en el mundo, la enfermedad isquémica coronaria 7 millones y los eventos cerebrovasculares otros 6.2 millones (datos de la OMS, 2011). Independientemente de las características comunes de la población que padece estas enfermedades, recientemente se ha reconocido que las mutaciones del ADN en células particulares son una parte integral de la patogénesis de estos padecimientos.
La aterosclerosis es una lesión (llamada placa) en la pared de las arterias compuesta por la acumulación de lipoproteínas de baja densidad (que contienen colesterol), células musculares lisas y un grupo de células del sistema inmune, entre las que destacan los macrófagos. A partir de estas últimas (y algunas células musculares) se forman las denominadas células espumosas, que son clave en la evoluación de estas placas. Cuando estas placas se rompen se forman coágulos que bloquean la circulación, ocasionando los infartos miocárdicos o los eventos vasculares cerebrales.
Desde hace muchos años se encontró que las células principales de las lesiones ateroscleróticas eran “clonales” (Pearson, TA. Circ Res 1978 4: 10-8). Esto significa que existía un efecto “fundador” en el que una célula sembraba las lesiones precursoras de la placa aterosclerótica y se expandía (o que existía un grupo de células monoclonales en algún lado que específicamente sembraba la lesión precursora). Esto monoclonalidad tiene mucha semejanza con lo que sucede en el cáncer, en el que una célula específica sufre la acumulación/combinación específica de mutaciones que origina todo el tumor.
Este descubrimiento dio lugar a muchas investigaciones en las que se encontró la existencia de la denominada hematopoyesis clonal. Este fenómeno consiste en la iniciación de clonas de las células troncales hematopoyéticas (células responsables de crear a todas las células sanguíneas) durante el envejecimiento. Estas clonas se presentan por mutaciones en un grupo de genes particulares (en particular el gen TET2) que promueven la proliferación a expensas de las células troncales normales. En 2014 se encontró que la hematopoyesis clonal se presenta hasta en el 10% de las personas mayores de 70 años (Jaswal. S. N Engl J Med 371, 2488-2498). Esta alteración predispone a la persona que la presenta a tumores del sistema linfohematopoyético, como las leucemias y, de manera más interesante, a una mayor mortalidad, principalmente debido a enfermedades asociadas a la aterosclerosis, como los infartos y los eventos vasculares cerebrales.
Recientemente se publicó en la revista Science (Fuster, J.J. Science 2017) un estudio muy interesante utilizando modelos animales en los que se mezclaron células mutadas en el gen TET2 con células normales, simulando lo que sucede en los pacientes con hematopoyesis clonal. Estos animales presentaron una aterosclerosis acelerada, mediada en particular por la alteración de los macrófagos, los cuales secretaron una mayor cantidad de la interleucina inflamatoria IL-1Beta, la cual favorece la creación de placas ateroscleróticas.
Este estudio es importante, dado a que liga el fenómeno de fondo que predispone a ambas enfermedades (mutaciones del ADN), mediante un mecanismo fisiopatológico común (mutaciones del gen TET2).
Melendez-Zajgla Lab 