La adrenoleucodistrofia (ALD)es un padecimiento genético asociado al cromosoma X con una prevalencia de 1 en 21 000 varones. La ALD está causada por mutaciones en el gen ABCD1, lo que produce un incremento en los niveles de un tipo de ácidos grasos (VLCFA) que se acumulan en los órganos blanco, por lo que no pueden ser eliminados por las células especializadas en fagocitar estos ácidos. Esta enfermedad es muy grave, ya que causa por lo general una gran discapacidad o muerte en aproximadamente 2 años después del diagnóstico, debido a una desmielinización (pérdida del recubrimiento de los axones de las neuronas) en el cerebro y a una falla de las glándula suprarenales. El único tratamiento viable es el transplante alogénico (de un donador muy cercano) de células hematopoyéticas, el cual tiene en sí una mortalidad del 20% en niños y 40% en adultos. Es por ello que se requieren nuevas alternativas.
En 2009, un estudio de prueba de concepto, Cartier y cols. demostraron en dos pacientes que la progresión de la ALD podía aminorarse al modificar genéticamente células troncales hematopoyéticas (CD34+) para que produjeran el producto del gen ABCD1 de manera adecuada. Ahora un nuevo estudio fase 2-3 publicado en la revista New England Journal of Medicine (STARBEAM) por Eichler, et. al. muestra la efectividad de esta técnica. En este trabajo se estudiaron 17 pacientes, demostrando que esta técnica fué efectiva en 15 de ellos, manteniéndose vivos sin discapacidad a los 24 meses. Estos resultados señalan que la terapia génica ex vivo usando células troncales hematopoyéticas es por lo menos tan eficaz como el transplante alogénico y posiblemente más seguro.
Aún es temprano para asegurar que esta metodología podría ser el mejor tratamiento para esta enfermedad (y posiblemente otras similares), dado a que a los 24 meses, solo el 19% de las células de la médula ósea seguían siendo positiva a la modificación génica, lo que plantea que podrían requerirse un nuevo transplante autólogo con células troncales modificadas en el futuro. Asimismo, aunque se asume que el riesgo genotóxico es poco con los lentivirus empleados para la terapia génica, aún es necesario evaluar a estos pacientes por más tiempo. Finalmente, cabe mencionar que el costo puede ser uno de los factores que impidan su uso.
De superarse todos estos obstáculos, esta terapia con el elivaldogene tavalentivec (llamada comercialmente Lenti-D) podría llegar a ser la segunda terapia génica aprobada por la FDA (siguiendo la de CAR-T o Kymriah en agosto). Sin duda, estos esfuerzos abren nuevas posibilidades para otras enfermedades hasta ahora incurables.
Cartier N, Hacein-Bey-Abina S, Bartholomae CC, et al. Hematopoietic stem cell gene therapy with a lentiviral vector in X-linked adrenoleukodystrophy. Science 2009;326:818-823
Eichler F, Duncan C, Musolino PL, et al. Hematopoietic stem-cell gene therapy for cerebral adrenoleukodystrophy. N Engl J Med 2017;377:1630-1638
Melendez-Zajgla Lab 