¿El olfato nos hace engordar?

Todos sabemos que el olor a comida aumenta (o por lo menos hace patente) el hambre. Asimismo, se ha reportado previamente que el olfato, al conectarse con neuronas muy importante (AgRP) del hipotálamo, puede activar neuronas importantes para adaptar el metabolismo en anticipación a la ingestión de alimentos, por lo menos en ratones. Sin embargo, no existía evidencia de que el olfato directamente pudiera modular el peso. Un artículo reciente en Cell Metabolism reporta que la eliminación de neuronas del bulbo olfatorio hace resistentes a la obesidad inducida por dieta en ratones adultos. Lo que es más interesante, es que este efecto no solo se debió a la disminución de la ingesta de alimentos (lo que era de esperarse, dada la importancia del olfato en la degustación), sino que se activó la termogénesis, lo cual contribuyó a la resistencia a aumentar de peso.  Este efecto se debió a la activación de receptores adrenérgicos en la grasa blanca y marrón por el sistema simpático, lo cual llevó a un aumento en la lipólisis. Asimismo, los autores observaron que en ratones obesos, la ablación de estas neuronas también impedían una mayor ganancia de peso y, más importante, disminuían la resistencia a la insulina, un preámbulo para la diabetes.

Estos resultados son intrigantes, dado a que, de ser extrapolables a los humanos, harían pensar que es posible contribuir a la regulación del peso mediante la modulación del sistema olfatorio. Nadie quisiera dejar de oler la comida para bajar de peso, pero podría ser posible que un pequeño grupo de receptores olfatorios particulares (el humano tiene 390) podrían ser responsables de este efecto, lo cual implicaría que sería teóricamente posible inhibirlos para prevenir la obesidad, disminuirla o tratarla, así como a algunas de sus complicaciones.

 

 

 

Riera CE, Tsaousidou E, Halloran J, Follett P, Hahn O, Pereira MMA, Ruud LE,
Alber J, Tharp K, Anderson CM, Brönneke H, Hampel B, Filho CDM, Stahl A, Brüning
JC, Dillin A. The Sense of Smell Impacts Metabolic Health and Obesity. Cell
Metab. 2017 Jul 5;26(1):198-211.e5. doi: 10.1016/j.cmet.2017.06.015. PubMed PMID:
28683287.

Terapia génica ex vivo: un nuevo resultado prometedor

La adrenoleucodistrofia (ALD)es un padecimiento genético asociado al cromosoma X con una prevalencia de 1 en 21 000 varones. La ALD está causada por mutaciones en el gen ABCD1, lo que produce un incremento en los niveles de un tipo de ácidos grasos (VLCFA) que se acumulan en los órganos blanco, por lo que no pueden ser eliminados por las células especializadas en fagocitar estos ácidos. Esta enfermedad es muy grave, ya que causa por lo general una gran discapacidad o muerte en aproximadamente 2 años después del diagnóstico, debido a una desmielinización (pérdida del recubrimiento de los axones de las neuronas) en el cerebro y a una falla de las glándula suprarenales. El único tratamiento viable es el transplante alogénico (de un donador muy cercano) de células hematopoyéticas, el cual tiene en sí una mortalidad del 20% en niños y 40% en adultos. Es por ello que se requieren nuevas alternativas.

En 2009, un estudio de prueba de concepto, Cartier y cols. demostraron en dos pacientes que la progresión de la ALD podía aminorarse al modificar genéticamente células troncales hematopoyéticas (CD34+) para que produjeran el producto del gen ABCD1 de manera adecuada. Ahora un nuevo estudio fase 2-3 publicado en la revista New England Journal of Medicine (STARBEAM) por Eichler, et. al. muestra la efectividad de esta técnica. En este trabajo se estudiaron 17 pacientes, demostrando que esta técnica fué efectiva en 15 de ellos, manteniéndose vivos sin discapacidad a los 24 meses. Estos resultados señalan que la terapia génica ex vivo usando células troncales hematopoyéticas es por lo menos tan eficaz como el transplante alogénico y posiblemente más seguro.

ABCD1

Aún es temprano para asegurar que esta metodología podría ser el mejor tratamiento para esta enfermedad (y posiblemente otras similares), dado a que a los 24 meses, solo el 19% de las células de la médula ósea seguían siendo positiva a la modificación génica, lo que plantea que podrían requerirse un nuevo transplante autólogo con células troncales modificadas en el futuro. Asimismo, aunque se asume que el riesgo genotóxico es poco con los lentivirus empleados para la terapia génica, aún es necesario evaluar a estos pacientes por más tiempo. Finalmente, cabe mencionar que el costo puede ser uno de los factores que impidan su uso.

De superarse todos estos obstáculos, esta terapia con el elivaldogene tavalentivec (llamada comercialmente Lenti-D) podría llegar a ser la segunda terapia génica aprobada por la FDA (siguiendo la de CAR-T o Kymriah en agosto). Sin duda, estos esfuerzos abren nuevas posibilidades para otras enfermedades hasta ahora incurables.

Cartier N, Hacein-Bey-Abina S, Bartholomae CC, et al. Hematopoietic stem cell gene therapy with a lentiviral vector in X-linked adrenoleukodystrophy. Science 2009;326:818-823

Eichler F, Duncan C, Musolino PL, et al. Hematopoietic stem-cell gene therapy for cerebral adrenoleukodystrophy. N Engl J Med 2017;377:1630-1638

¿En que se parecen el cáncer y la aterosclerosis?

Las alteraciones genómicas son clave en ambas enfermedades

Encabezando la lista de las enfermedades que producen la mayor parte de las muertes en el ser humano están la aterosclerosis (causa de los infartos al miocardio e importante contribuyente a los eventos vasculares cerebrales) y el cáncer. Ambas enfermedades están asociadas al envejecimiento, por lo que su incidencia anual se incrementa constantemente a la par del aumento de la expectativa de vida y los cambios demográficos de cada población. Las neoplasias malignas causan aproximadamente 7.8 millones de muertes anuales en el mundo, la enfermedad isquémica coronaria 7 millones y los eventos cerebrovasculares otros 6.2 millones (datos de la OMS, 2011). Independientemente de las características comunes de la población que padece estas enfermedades, recientemente se ha reconocido que las mutaciones del ADN en células particulares son una parte integral de la patogénesis de estos padecimientos.

La aterosclerosis es una lesión (llamada placa) en la pared de las arterias compuesta por la acumulación de lipoproteínas de baja densidad (que contienen colesterol), células musculares lisas y un grupo de células del sistema inmune, entre las que destacan los macrófagos. A partir de estas últimas (y algunas células musculares) se forman las denominadas células espumosas, que son clave en la evoluación de estas placas. Cuando estas placas se rompen se forman coágulos que bloquean la circulación, ocasionando los infartos miocárdicos o los eventos vasculares cerebrales.

Desde hace muchos años se encontró que las células principales de las lesiones ateroscleróticas eran “clonales” (Pearson, TA. Circ Res 1978 4: 10-8). Esto significa que existía un efecto “fundador” en el que una célula sembraba las lesiones precursoras de la placa aterosclerótica y se expandía (o que existía un grupo de células monoclonales en algún lado que específicamente sembraba la lesión precursora). Esto monoclonalidad tiene mucha semejanza con lo que sucede en el cáncer, en el que una célula específica sufre la acumulación/combinación específica de mutaciones que origina todo el tumor.

Este descubrimiento dio lugar a muchas investigaciones en las que se encontró la existencia de la denominada hematopoyesis clonal. Este fenómeno consiste en la iniciación de clonas de las células troncales hematopoyéticas (células responsables de crear a todas las células sanguíneas) durante el envejecimiento. Estas clonas se presentan por mutaciones en un grupo de genes particulares (en particular el gen TET2) que promueven la proliferación a expensas de las células troncales normales. En 2014 se encontró que la hematopoyesis clonal se presenta hasta en el 10% de las personas mayores de 70 años (Jaswal. S. N Engl J Med 371, 2488-2498). Esta alteración predispone a la persona que la presenta a tumores del sistema linfohematopoyético, como las leucemias y, de manera más interesante, a una mayor mortalidad, principalmente debido a enfermedades asociadas a la aterosclerosis, como los infartos y los eventos vasculares cerebrales.

Recientemente se publicó en la revista Science (Fuster, J.J. Science 2017) un estudio muy interesante utilizando modelos animales en los que se mezclaron células mutadas en el gen TET2 con células normales, simulando lo que sucede en los pacientes con hematopoyesis clonal. Estos animales presentaron una aterosclerosis acelerada, mediada en particular por la alteración de los macrófagos, los cuales secretaron una mayor cantidad de la interleucina inflamatoria IL-1Beta, la cual favorece la creación de placas ateroscleróticas.

Este estudio es importante, dado a que liga el fenómeno de fondo que predispone a ambas enfermedades (mutaciones del ADN), mediante un mecanismo fisiopatológico común (mutaciones del gen TET2).

¿Cuánto hay de azar en el cáncer?

¿El cáncer es un juego de azar?

Recientemente se publicó en la prestigiosa revista Science un artículo escrito por Tomasetti, Li y Vogelstein (http://science.sciencemag.org/content/355/6331/1330.full) en el que, en seguimiento a una publicación previa, realizan un análisis de correlación entre el número de divisiones de las células troncales (stem) somáticas (de los tejidos) y el riesgo de 17 tipos de cáncer en 69 países. Los autores concluyeron que existe una estrecha correlación entre estas dos variables, lo cual lleva a concluir que dos terceras partes de las mutaciones en un tumor son resultado del azar. Es decir, generalizando, del 100% de las mutaciones en el ADN encontradas, el 66.66% tuvieron un origen no hereditario ni ambiental (entendiendo por ambiental carcinógenos como el humo del tabaco, etc.).

Esta publicación ha sido difundida y comentada extensamente (http://elpais.com/elpais/2017/03/23/ciencia/1490286152_670447.html , http://www.milenio.com/firmas/fernando_fuentes/principal-causa-cancer-azar-milenio_18_927687265.html , http://www.huffingtonpost.com.mx/2017/03/27/la-principal-causa-del-cancer-podria-ser-el-azar_a_22013737/ , http://www.excelsior.com.mx/global/2015/01/01/1000438 ).

El cáncer en adultos tiene su principal origen en la presencia de mutaciones “conductoras” en el ADN que afectan genes importantes para uno o varios de los procesos distintivos (hallmarks)  del cáncer, como la proliferación (crecimiento), muerte celular, invasión, reparación del ADN, etc. En general se requieren varias de estas mutaciones para iniciar y terminar el proceso carcinogénico. Estas mutaciones pueden ser ocasionadas por 1) factores hereditarios como las mutaciones en genes BRCA1 que regulan la reparación del ADN, 2) ambientales como el humo del tabaco y, lo que los autores del mencionado artículo destacan, 3) errores azarosos en la replicación o reparación del ADN. En todos los tumores de pacientes adultos en los que se ha buscado, se han encontrado evidencias de mutaciones originadas por los tres tipos de alteraciones, variando el porcentaje de cada uno en cada tumor específico. Por ende, cada uno de los tumores tienen una contribución mayor o menor del azar y podría ser una de las causas (no la única) de que fumadores de muchos años no tengan cáncer o personas que nunca han fumado puedan desarrollar esta enfermedad. Sin embargo, muchos de los medios han errado dramáticamente en la comunicación del mensaje. Algunos de ellos han incluso mencionado que la causa del cáncer es el azar (http://www.excelsior.com.mx/global/2015/01/01/1000438). Es indispensable entender que el porcentaje de tumores prevenibles SIGUE SIENDO ALREDEDOR DEL 42%. Es decir, en muchos de los tumores, el ambiente (y a veces la genética) tiene un papel muy importante, dado a que una buena parte de las mutaciones en un tumor son debidas a estas causas. Un tumor específico que tenga 50% de mutaciones debidas al azar puede aún así haber sido prevenido.

Es por ello que los autores comentan que la prevención primaria (la que evita que de primera instancia no se mute el ADN) puede no funcionar para todos los tumores, en particular aquellos en los que las mutaciones por el ambiente y por causas hereditarias son menores (aunque no se excluye que en el mediano plazo podamos disminuir la tasa de mutaciones al azar).

Cabe mencionar que los autores basan su análisis en la premisa de que el cáncer presenta diferencias en la participación de los mecanismos hereditarios en diferentes poblaciones humanas, lo cual no está probado y causa un sesgo importante en sus conclusiones. Sería importante realizar un estudio mayor empleando los datos de secuenciación de nueva generación de las grandes bases de datos internacionales como el ICGC para determinar si los datos cuadran y el porcentaje de mutaciones por azar se mantiene en distintas poblaciones.Finalmente, siguiendo un error común, los autores señalan que la primera causa de muerte en el mundo es el cancer, lo cual no es cierto (las muertes por eventos cardiovasculares incluyendo infartos cardiacos y eventos vasculares cerebrales siguen siendo la primera causa).

Pese a estas últimas observaciones, el artículo nos otorga sustento científico a lo que los investigadores en cáncer asumíamos durante años: las mutaciones por errores azarosos en el ADN son importantes en la génesis del cáncer.

First cancer hereditary syndrome diagnosis in Mexico

Our lab has produced the first exome-based diagnosis of a cancer hereditary syndrome in an agnostic setting (without a previous presuntive disease) in Mexico.

Links to some of the coverage news (some are clearly wrong…)

La crónica – http://www.cronica.com.mx/notas/2016/990358.html

Editor de Nature Medicine deja el puesto

Juan Carlos López, editor de Nature Medicine deja el puesto. Juan Carlos ha sido un editor muy crítico acerca de la investigación en México , con editoriales no muy bien fundamentadas (por ejemplo, que el investigador promedio tiene el mismo presupuesto en grants que el estadounidense, o que el equipo de que se dispone en los laboratorios en México es superior al de la Unión Europea). Estas opiniones parecen ser un reflejo de la impulsividad que lo caracteriza. Cabe mencionar que en su última entrevista en el podcast de Nature Medicine continúa con esta misma impulsividad, al referir que hoy en día es más fácil publicar en revistas de elite, dado a que hay un mayor número de ellas; sin ni siquiera tomarse la molestia de realizar un mínimo análisis. Es claro que existen un mayor número de estas revistas de alto impacto, pero es aún más claro que el número de artículos científicos publicados anualmente ha aumentado constantemente y de manera considerable año tras año (ver por ejemplo; este sitio entre muchos otros), manteniendo alta la competencia por publicar en ellas. Si a esto aunamos el hecho de que las revistas de elite que han aparecido no son de amplio espectro como Nature y Science, el panorama es mucho más complicado de lo que Juan Carlos refiere. Aunque el tener un mexicano destacado en el extranjero podría ser algo loable para muchos compatriotas, su salida como editor en jefe de Nature Medicine no será sentida por muchos investigadores nacionales (o aquellos lectores que gustan de editoriales fundamentadas)

Nuestro nuevo artículo en Nature

Nuestro nuevo artículo de Genómica del Cáncer Cérvicouterino acaba de ser publicado

http://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature12881.html

Básicamente logramos encontrar varias nuevas mutaciones. Tres o cuatro de ellas muy interesantes, como HLA, MAPK1 y (para nosotros) CBFB yERBB2. La primera es importante dado a que podría ser el primer ejemplo de drivers inmunológicos, la segunda dado a que es una cinasa (potencialmente “drogable”) y la tercera se comparte con cáncer de mama. Asimismo hay alguna evidencia inicial de que la inserción del HPV puede ser también importante en la patogénesis, dado a que se inserta en algunos genes importantes.  A partir de aquí nos falta todavía validar los genes más importantes en un número grande de pacientes, realizar algo similar con RNA y con esto, considerar la validez de usar algunos de los genes para diagnóstico/pronóstico y terapia.

http://eleconomista.com.mx/entretenimiento/2014/01/27/hallan-nuevos-genes-cancer-cervicouterino

http://www.jornada.unam.mx/ultimas/2014/01/28/hallan-dos-mutaciones-geneticas-relacionadas-con-el-cancer-1512.html

Landscape of genomic alterations in cervical carcinomas.

Ojesina AI1, et al. Nature. 2013 Dec 25. doi: 10.1038/nature12881

Cervical cancer is responsible for 10-15% of cancer-related deaths in women worldwide. The aetiological role of infection with high-risk human papilloma viruses (HPVs) in cervical carcinomas is well established. Previous studies have also implicated somatic mutations in PIK3CA, PTEN, TP53, STK11 and KRAS as well as several copy-number alterations in the pathogenesis of cervical carcinomas. Here we report whole-exome sequencing analysis of 115 cervical carcinoma-normal paired samples, transcriptome sequencing of 79 cases and whole-genome sequencing of 14 tumour-normal pairs. Previously unknown somatic mutations in 79 primary squamous cell carcinomas include recurrent E322K substitutions in the MAPK1 gene (8%), inactivating mutations in the HLA-B gene (9%), and mutations in EP300 (16%), FBXW7 (15%), NFE2L2 (4%), TP53 (5%) and ERBB2 (6%). We also observe somatic ELF3 (13%) and CBFB (8%) mutations in 24 adenocarcinomas. Squamous cell carcinomas have higher frequencies of somatic nucleotide substitutions occurring at cytosines preceded by thymines (Tp*C sites) than adenocarcinomas. Gene expression levels at HPV integration sites were statistically significantly higher in tumours with HPV integration compared with expression of the same genes in tumours without viral integration at the same site. These data demonstrate several recurrent genomic alterations in cervical carcinomas that suggest new strategies to combat this disease.

Regulación dinámica de DNA extracromosomal

Interesante artículo. ¿Cual será el mecanismo para producir estos fragmentos extracromosomales? La creación  de cromosomas doble minuta y selección? Sin embargo habría que explicar como a partir de una célula se puede reproducir la población (debería ser un mecanismo rápido y lo suficientemente importante para seleccionarse).

Targeted Therapy Resistance Mediated by Dynamic Regulation of Extrachromosomal Mutant EGFR DNA Science 3 January 2014: Vol. 343 no. 6166 pp. 72-76

Intratumoral heterogeneity contributes to cancer drug resistance, but the underlying mechanisms are not understood. Single-cell analyses of patient-derived models and clinical samples from glioblastoma patients treated with epidermal growth factor receptor (EGFR) tyrosine kinase inhibitors (TKIs) demonstrate that tumor cells reversibly up-regulate or suppress mutant EGFR expression, conferring distinct cellular phenotypes to reach an optimal equilibrium for growth. Resistance to EGFR TKIs is shown to occur by elimination of mutant EGFR from extrachromosomal DNA. After drug withdrawal, reemergence of clonal EGFR mutations on extrachromosomal DNA follows. These results indicate a highly specific, dynamic, and adaptive route by which cancers can evade therapies that target oncogenes maintained on extrachromosomal DNA.

 

PhD survival guide

Some brief advice for PhD students
Leonardo Almeida-Souza & Jonathan Baets
By now you have secured your place on a PhD programme, your project is beginning to crystallize and you have a paid position or a fellowship to support you financially during your time in the lab. Time to put your brain and body to work at last. But beware, although your PhD will have many thrilling moments of discovery and insight, there will also be many pitfalls and perils to overcome or avoid. Here, we hope to summarize some of those challenges and offer a few tips that might help budding PhD students survive the bad times and enjoy the good
link (dentro del INMEGEN)

INTERNATIONAL CANCER GENOME CONSORTIUM

Este es el proyecto global en el que participa el INMEGEN. El ICGC es uno de los dos proyectos más grandes a nivel mundial (el oro es el TCGA). México es el único país latinoamericano en participar. En él están 13 países y 390 grupos de investigación.

ICGC Goal: To obtain a comprehensive description of genomic, transcriptomic and epigenomic changes in 50 different tumor types and/or subtypes which are of clinical and societal importance across the globe.

!Al final esperamos tener 18000 tumores secuenciados!

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Pueden echarle un vistazo en icgc.org